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Forschungsgruppe Professor Jaster

Aktivierte und seneszente pankreatische Sternzellen. Oben/Mitte: Anfärbungseneszenzassozierter beta-Galactosidase (blau) in jungen aktivierten PSZ (links) bzw. älteren seneszenten Zellen (Mitte); Gegenfärbung mit Kernechtrot (Originalvergrößerung: x 200). Unten: Immunfluoreszenzaufnahme des Zytoskeletts (beta-Aktin, grün) und des Zellkerns (blau) von seneszenten PSZ (Originalvergrößerung: x 400).

1. Molekulare Grundlagen der Pankreasfibrose

Die chronische Pankreatitis und das Pankreaskarzinom werden von einer Organfibrose begleitet, die auf die Aktivierung pankreatischer Sternzellen (PSZ) zurückgeht und bisher nicht behandelbar ist. Ziel unserer Arbeiten ist es, die molekularen Grundlagen des Prozesses zu charakterisieren und experimentelle Therapiestrategien zur gezielten Modulation des bindegewebigen Organumbaus zu entwickeln. Die Arbeitsgruppe hat hierzu in vitro und in vivo Modelle entwickelt, die sich sowohl für Studien zur Pathophysiologie als auch zur Erprobung potenzieller Behandlungsmöglichkeiten eignen. Aktuell stehen in den Arbeiten Mechanismen der PSZ-Seneszenz im Vordergrund. Dahinter steht die Hypothese, dass Störungen der Zellalterung sowie von Wechselwirkungen zwischen gealterten PSZ und Zellen des Immunsystems maßgeblich an der Entstehung der Fibrose beteiligt sind. Die molekularen Grundlagen der Sternzelleseneszenz und die pathophysiologischen Konsequenzen des Seneszenzprozesses wurden von uns anhand experimenteller Modell im Detail analysiert (Fitzner et al. 2012). Als ein Schlüsselmediator der Sternzellseneszenz konnte der Zellzyklusinhibitor CDKN1A identifiziert werden (Fitzner et al. 2013, Müller et al. 2016/ im Druck). Laufende Arbeiten konzentrieren sich u.a. auf die experimente Testung klinisch verfügbarer Kinase-Inhibitoren in Modellen der Pankreasfibrose (Witteck & Jaster 2015) und die Erprobung neuer Methoden zur Fibrose-Bildgebung.

2. Pathophysiologische Grundlagen der Autoimmunpankreatitis

Die autoimmune Pankreatitis (AIP) ist eine eher seltene Sonderform der chronischen Entzündung der Bauchspeicheldrüse. Ihre Erforschung ist dennoch wichtig, da die Erkrankung schwer zu diagnostizieren ist und eine andere Behandlung erfordert als die häufigeren Verlaufsformen. Die Arbeitsgruppe untersucht anhand eines Mausmodells die Grundlagen der AIP und erprobt im Tierversuch neue Therapieansätze, die auf dem Einsatz moderner Immunsuppressiva beruhen. In Zusammenarbeit mit Kooperationspartnern konnte dabei u.a. gezeigt werden, dass Ciclosporin A und Rapamycin im Tierxperiment eine ähnlich gute therapeutische Wirksamkeit erzielen wie Steroide (Schwaiger et al. 2013). Ein weiteres Ziel besteht in der Identifizierung von Genen, die den Ausbruch der Erkrankung begünstigen. Hier gelang der Arbeitsgruppe in Zusammenarbeit mit Kooperationspartnern ein Durchbruch, indem erstmals quantitative trait loci (QTL) der experimentellen AIP kartiert und anschließend in Beziehung zu den immunologischen Grundlagen der Erkrankung gesetzt werden konnten (Asghari et al. 2011; Bischof et al. 2015; Borufka et al. 2016). In zunehemendem Maße liegt der Schwerpunkt unserer Arbeiten nicht mehr nur auf der experimentellen AIP, sondern auch der menschlichen Erkrankung. Dabei versuchen wir, unsere Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung auf die medizinische Praxis zu übertragen.

3. Mathematische Modelle intrazellulärer Signaltransduktionswege zur Erforschung von Pankreaserkrankungen

In den letzten Jahren konnten wichtige Signaltransduktionswege, die für die Entstehung und Entwicklung des Pankreaskarzinoms sowie der begleitendenFibrose von Bedeutung sind, identifiziert werden. Bis heute sind die Zusammenhänge auf molekularer Ebene jedoch unzureichend verstanden. In einem interdisziplinären Projektansatz entwickeln wir in Kooperation mit Partnern aus der Systembiologie auf Basis experimenteller Daten mathematische Modelle, um vorrangig folgende Fragen zu beantworten: Wie sind die einzelnen rezeptorvermittelten Signalwege miteinander verknüpft? Welche Schritte in den Signalkaskaden sind geschwindigkeitslimitierend? Lassen sich sensitive Parameter identifizieren, die als Ansatz für neue Therapien von Interesse sein können? Die bisherigen Studien der Arbeitsgruppe haben u.a. zu neuen Einblicken in die Wirkmechanismen von Interferon-gamma geführt, eines Zytokins, das sowohl auf die Tumor- als auch auf die Bindegewebszellen wachstumshemmende Effekte entfaltet (Rateitschak et al. 2010, Lange et al. 2011). Zusätzlich dazu untersuchten wir kürzlich Mechanismen der epithelial-mesenchymalen Transition; eines zentralen Mechanismus in der Tumorprogession (Rateitschak et al. 2016). Der interdisziplinäre Ansatz wurde von uns inzwischen auf experimentelle Studien zur akuten Pankreatitis und hierbei speziell zur Rolle freier Radikale im Entzündungsprozess ausgedehnt. Dabei gelang uns u.a. der Nachweis, dass ein Knockout des uncoupling protein 2 Gens in Mäusen nicht nur mit einer höheren ROS-Belastung, sondern auch mit einem etwas schwereren Verlauf der experimentellen Cerulein-Pankreatitis einhergeht (Müller et al. 2014).

Ausgewählte Publikationen der Arbeitsgruppe:

1.Borufka L, Volmer E, Müller S, Engelmann R, Nizze H, Ibrahim S, Jaster R. In vitro studies implicate an imbalanced activation of dendritic cells in the pathogenesis of murine autoimmune pancreatitis.  Oncotarget. 2016 Jul 12;7(28):42963-42977. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27356751

2. Rateitschak K, Kaderali L, Wolkenhauer O, Jaster R. Autocrine TGF-β/ZEB/microRNA-200 signal transduction drives epithelial-mesenchymal transition: Kinetic models predict minimal drug dose to  inhibit metastasis. Cell Signal. 2016 Aug;28(8):861-70. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27000495

3. Witteck L, Jaster R. Trametinib and dactolisib but not regorafenib exert antiproliferative effects on rat pancreatic stellate cells. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2015 Dec;14(6):642-50.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26663013

4. Bischof J, Müller S, Borufka L, Asghari F, Möller S, Holzhüter SA, Nizze H, Ibrahim SM, Jaster R. Quantitative Trait Locus Analysis Implicates CD4⁺/CD44high Memory T Cells in the Pathogenesis of Murine Autoimmune Pancreatitis. PLoS One. 2015 Sep 1;10(9):e0136298. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26325540

5. Müller S, Kaiser H, Krüger B, Fitzner B, Lange F, Bock CN, Nizze H, Ibrahim SM, Fuellen G, Wolkenhauer O, Jaster R. Age-dependent effects of UCP2 deficiency on experimental acute pancreatitis in mice. PLoS One. 2014 Apr 10;9(4):e94494. www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0094494

6. Fitzner B, Lange A, Müller S, Jaster R. Cdkn1a is a key mediator of rat pancreatic stellate cell senescence. Pancreatology. 2013 May-Jun;13(3):254-62. www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1424390313000690  

7. Schwaiger T, van den Brandt C, Fitzner B, Zaatreh S, Kraatz F, Dummer A, Nizze H, Evert M, Bröker BM, Brunner-Weinzierl MC, Wartmann T, Salem T, Lerch MM, Jaster R, Mayerle J. Autoimmune pancreatitis in MRL/Mp mice is a T cell-mediated disease responsive to cyclosporine A and rapamycin treatment. Gut. 2014 Mar;63(3):494-505. gut.bmj.com/content/63/3/494.long

8. Fitzner B, Müller S, Walther M, Fischer M, Engelmann R, Müller-Hilke B, Pützer BM, Kreutzer M, Nizze H, Jaster R. Senescence determines the fate of activated rat pancreatic stellate cells. J Cell Mol Med. 2012 Nov;16(11):2620-30. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1582-4934.2012.01573.x/abstract;jsessionid=113A609A83B1A677899B6179E2F3552A.d01t04

9. Asghari F, Fitzner B, Holzhüter SA, Nizze H, de Castro Marques A, Müller S,Möller S, Ibrahim SM, Jaster R. Identification of quantitative trait loci for murine autoimmune pancreatitis. J Med Genet. 2011 Aug;48(8):557-62. http://jmg.bmj.com/content/48/8/557.long

10. Lange F, Rateitschak K, Fitzner B, Pöhland R, Wolkenhauer O, Jaster R. Studies on mechanisms of interferon-gamma action in pancreatic cancer using a data-driven and model-based approach.Mol Cancer 2011;10:13. doi:  10.1186/1476-4598-10-13 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3042009/

11. Rateitschak K, Karger A, Fitzner B, Lange F, Wolkenhauer O, Jaster R. Mathematical modelling of interferon-gamma signalling in pancreatic stellate cells reflects and predicts dynamics of STAT1 pathway activity. Cell Signal 2010;22:97-105. doi:10.1016/j.cellsig.2009.09.019 http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0898656809002691 Manuskript zum Download Permission is required from Elsevier for any usage of the article.  

12. Fitzner B, Brock P, Holzhüter SA, Nizze H, Sparmann G, Emmrich J, Liebe S, Jaster R. Synergistic growth inhibitory effects of the dual endothelin-1 receptor antagonist bosentan on pancreatic stellate and cancer cells. Dig Dis Sci 2009;54:309-20. doi:10.1007/s10620-008-0366-z http://www.springerlink.com/content/528128n622vn6231/ Manuskript zum Download Permission is required from Springer for any usage of the article.

13. Karger A, Fitzner B, Brock P, Sparmann G, Emmrich J, Liebe S, Jaster R. Molecular insights into connective tissue growth factor action in rat pancreatic stellate cells. Cell Signal 2008;20:1865-72. doi: 10.1016/j.cellsig.2008.06.016 http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0898656808001903 Manuskript zum Download Permission is required from Elsevier for any usage of the article.

14. Fitzner B, Brock P, Nechutova H, Glass Ä, Karopka T, Koczan D, Thiesen HJ, Sparmann G, Emmrich J, Liebe S, Jaster R. Inhibitory effects of interferon-gamma on activation of rat pancreatic stellate cells are mediated by STAT1 and involve down-regulation of CTGF expression. Cell Signal 2007;19:782-90. doi: 10.1016/j.cellsig.2006.10.002 http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0898656806002725 Manuskript zum Download Permission is required from Elsevier for any usage of the article.

Mitarbeiter:

Prof. Dr. med. Robert Jaster, Laborleiter

Frau Dr. rer. nat. Sarah Müller

Frau Luise Borufka, M.Sc.

Frau Katja Bergmann, BTA

sowie Studenten der Medizinischen Biotechnologie und der Humanmedizin im Rahmen der Bearbeitung von Bachelorarbeiten und Promotionsthemen.

Kontakt: robert.jaster{bei}med.uni-rostock.de, 0381 494 7349